Antibiyotiklerin Etki Mekanizması

             Bütün bakterilerde yavaş gelişme, hızlı gelişme ve dinlenme dönemlerinden oluşan üç çoğalma devresi vardır. Antibiyotikler bakterilerin hızlı ve yavaş gelişme dönemlerinde etki gösterirler. Bu etkileşim ya bakterilerin öldürülmesi (bakterisid etki) veya bakterilerin gelişimi ve üremesinin durdurulması (bakteriostatik etki) şeklinde olur. Örneğin penisilinler, aminoglikozidler, sefalosporinler, vankomisin, florokinolonlar ve basitrasin bakterisid etkiye, tetrasiklinler, makrolidler ve sülfonamidler bakteriostatik etkiye sahiptirler.

             Antibiyotikler, etki spektrumlarına göre ise dar ve geniş spektrumlu antibiyotikler olarak da sınıflandırılırlar. Bu sınıflandırmaya göre doğal penisilinler, izoniazid, nistatin ve polimiksin dar spektruma, sentetik ve semisentetik penisilinler, tetrasiklinler ve sülfonamidler ise geniş spektruma sahip antibiyotiklerdir. Bunlardan geniş spektrumlu antibiyotikler saha şartlarında çalışan veteriner hekimler tarafından daha çok tercih edilmesine rağmen bu grup antibiyotiklerin süper enfeksiyonlar gibi istenmeyen etkilere neden olabileceği de unutulmamalıdır.

            Antibiyotikler
1. Hücre duvarı sentezini engelleyerek;
2. Sitoplazmik zarın geçirgenliğini değiştirerek;
3. Nükleik asit sentezini önleyerek;
4. Ara metabolizmayı bozarak;
5. Protein sentezini engelleyerek bakteri hücresi üzerinde etkilerini gösterirler.

             Penisilinler, sefalosporinler ve basitrasin hücre duvarının sentezini engelleyerek etki gösteren antibiyotiklere örnek olarak gösterilebilir. Bu antibiyotikler bakteri çeperi için zorunlu olan mukopeptid sentezini inhibe ederler.
Polipeptidler (polimiksin, kolistin), basitrasin, antiseptik ve dezenfektanlar bakteri membranında permiabilite değişikliği ve yıkımlamaya neden olarak antibakteriyel etkilerini gösterirler.

             Ara metabolizmanın bozulmasına neden olan ilaçlar; bakteriler için gerekli bazı maddelerin (folik asit
gibi) sentezini engellerler. Bu grup ilaçlara örnek olarak sülfonamidler, kinolonlar, sülfonlar, trimetoprim, paminosalisalik asit ve izoniazid gösterilebilir.

             Protein sentezinin engellenmesine yol açan ilaçlar bakterilerde ribozomlarla birleşerek mRNA ile yönetilen protein sentezini bozarlar. Memeli hücrelerinin ribozomları 80s, bakteri hücrelerininki ise 70s özellikte olduğundan, memelilerde protein sentezini engellemezler. Bu sınıfta yer alan antibiyotiklere tetrasiklinler, makrolidler, aminoglikozidler ve linkozamidler örnek olarak gösterilebilirler.

Gebelikte antibiyotik kullanımı

Antibiyotiklerin kullanımını zorunlu kılan durumlarda hayvanın gebeliği hekim açısından önemli bir sorun teşkil edebilir. Özellikle fötusu ilgilendiren bu durumda antibiyotik seçiminde dikkatli olmak gerekir. Penisilinler, sefalosporinler ve makrolidler (eritromisin estolat hariç) gibi sık kullanılan antibakteriyel ilaçların gebeler tarafından kullanılması sakıncalı değildir.

Gebelik sırasında bakterilerin nükleik asit veya protein sentezini bozan antibiyotikler mümkün olduğunca kullanılmamalıdır. Bu grup antibiyotikler olarak; aminoglikozitler, eritromisin, tetrasiklinler, kloramfenikol, linkozamidler, rifamisin ve florokinolonlar sayılabilir.

Tetrasiklinler yavrunun süt dişleri ve kemiklerinde renklenme, gelişme ve şekil bozukluklarına yol açabileceği için, gebeliğin dördüncü ayından sonra kullanılmalıdır. Tikarsilin, sülfobromometazin, aminoglikozitler ve tetrasiklinler teratojenik etkiye sahip olduklarından gebe hayvanlarda kullanılmamalıdır.

Kloramfenikol erken dönemde fötusun ölümüne yol açar, nitrofurantoin fötuste hemolize neden olur. Amoksisilin, ampisilin, sefaleksin, sefaloridin, sefalotin, klindamisin, doksisiklin, eritromisin, gentamisin, kanamisin, linkomisin, neomisin, penisilin ve sülfonamidler gebelik süresince kullanımı sakıncalı olmayan antibiyotiklerdir.

Çeşitli Organ Hastalıklarında Tercih Edilebilecek Antibiyotikler

*Akciğer                                  
Penisilin-G, Ampisilin, Tetrasiklinler, Eritromisin-Spiramisin, Florokinolonlar

*Kemik                                              
Metisilin, Sefalozin, Pristinamisin, Linkomisin-Klindamisin

*İntestinal mukozadan absorbe edilmeyen ve mide sıvısında parçalanmayan              
Kanamisin, Neomisin, Paranomisin, Kolistin, Polimiksin B, Vankomisin

*Kan-beyin bariyerini aşabilen      
-Kolayca aşabilenler: Fluorokinolonlar, 3. kuşak Sefalosporinler, Kloramfenikol, Ko-trimoksazol
-Yüksek dozlarda aşabilenler: Penisilinler, Ampisilin, Gentamisin

*İdrardan aktif şekilde elimine edilen 
Ampisilin, Sefalosporinler, Aminosidler, Kolistin, Polimiksin B, Sülfometoksozol+Trimetoprim, Kinolonlar

*Safradan aktif şekilde elimine edilen 
Ampisilin, Tetrasiklinler, Tiamfenikoller, Makrolidler, Linkomisin

*İntraselüler penetrasyon 
Tetrasiklinler, Makrolidler, Etambutol, Kloramfenikol, Rifamisinler,
Fluorokinolonlar, Klindamisin, Trimetoprim

İdrar Testleri

İDRAR BAKISI

24 saatte 20-40 ml/kg idrar çıkar.

Oliguri= < 7 ml/kg/24 saat

Anuri= < 2 ml/kg/24 saat

PRERENAL KAYNAKLI  BÖBREK YETMEZLİĞİ	RENAL KAYNAKLI  BÖBREK YETMEZLİĞİ
Dehidrasyon, Şok Hemoraji Kronik kalp yetmezliği Hipoadrenokortisizm Hipoalbuminemi	İnterstisyel nefrit (Leptospirozis) Tübüler nekroz (Nefrotoksinler) İskemi Bakteriyel, paraziter ve viral parenşim harabiyeti
DANSİTE Köpek 1030< Kedi 1035<	DANSİTE Köpek <1030 Kedi <1035 *Çünkü idrarı konsantre edebilme yeteneği kaybolur

İdrar berraktır. Yalnızca atlarda, pelvis renalisten salgılanan mukus ve kalsiyum karbonat nedeniyle yoğun ve bulanıktır.

     İDRAR  pH

Köpek- 6.5 (5.5-7)

Kedi-    6-6.5 (5.5-7)

At-      7-9

BİLİRUBİN: Karaciğerde glukuronik asitle birleşirse, bilirubin glukuronat haline gelir, yani konjuge bilirubin oluşur, bu da idrarla atılabilir.

Köpek +1

Kedi 0

ÜROBİLİNOJEN: Kolonda konjuge bilirubin bakterilerce glukuronidaz enzimi ile serbest hale geçer.

                                        ╔    Ürobilinojen

SERBEST BİLİRUBİN   ╠ Mezobilirubinojen

(Ürobilinojen)                  ╚    Sterkobilinojen 

Bir kısım ürobilinojen hepatik dolaşımla karaciğere, ordan safra yoluyla barsaklara geçer.

                 **** Kedi ve köpekte 8-17 mmol/l düzeyindedir

PLAZMA BİLİRUBİN

Yaşam süresi dolan eritrositler mononükleer fagositoz sistemi, özellikle dalak tarafından, bir kısmı da miyoglobin, sitokrom ve immatür eritrositlerin kemik iliğinde yıkımlanması sonucu imha edilir.

↓

Yıkımlanan eritrositten hemoglobin ayrılır.

                           ∏

                serbest bilirubine dönüşür ← hem         globulin

            (suda değil yağda çözünür, idrarla atılamaz)

                                                               ↓

      Plazma albumine bağlanır

                                ↓

                 Karaciğere gider

                               ↓

      Albuminle bağları yıkımlanır

                                ↓

          Bilirubin + Glukuronik asit

                               ↓

        Bağlı bilirubin (Suda çözünür)

                                                     

                                                                                    

                                         İdrarla atılır              Barsakta bakteriler tarafından ürobilinojene dönüştürülür

                                                                              ↓

                                                                                               %10-15’i reabsorbe olup portal dolaşıma girer

                                                                              ↓

                                                               Kalanı sterkobilindir-DIŞKIYA RENGİNİ VERİR

SERUM BİYOKİMYASAL ANALİZ

SERUM BİYOKİMYASAL ANALİZ

ALT (GPT)

·        Köpek ve kedide karaciğer için spesifik.

·        Karaciğer dışında 1 kalp ve 1 böbrekte de bulunur.

4                          10

·        Yarılanma süresi 3 saat- 3 gün

·        Referans aralık 10-80 IU/L

AST (GOT)

·        İskelet kası, kalp kası, karaciğer ve birçok organdan salgılanır.

·        Eritrositte de var, bu yüzden hemolizli kanda yüksek ölçülür.

·        Referans aralık 10-80 IU/L

CK

BUN

SORBİTOL DEHİDROGENAZ

TOTAL PROTEİN

SAP (AP, ALP)

·        Safra kanalı, hepatosit, sonra kemik, barsak, böbrak, plasenta ve akciğer de bulunur FAKAT;

·        Karaciğer ve kemik dışındaki dokularda yarılanma ömrü 3 dakika, bu yüzden sadece karaciğer ve kemik dokunun yansıması olarak kabul edilir.

·        Kolestazisin en duyarlı indikatörüdür.

·        Hücre harabiyetinden çok sentez sonucu kanda bulunur.

·        Kedide hepatik SAP yarılanma ömrü 6 saatken, köpekte 3 gün.

·        6 ayın altındaki hayvanlarda osteoblast aktivite yüksek olduğundan SAP normalin 6 katı kadar yüksek bulunabilir, normaldir.

Köpek- 20-150  IU/L

Kedi-    10-80 IU/L

At-       143-395 IU/L

GGT (Gama Glutamil Transferaz)

·        Böbrek tübüllerinde yüksek miktarda üretilir ama idrarla atılır, kana yansımaz. 24 saatlik toplanan idrarda ölçülen GGT böbrek yetmezliğinin en erken indikatörüdür.

·        Karaciğer ve safra kanalında bulunur.

·        Referans aralık köpekte 10-10 IU/L iken kedide normal düzeyi 0 dır.

·        Yarılanma süresi SAP’tan uzun olduğundan, kedilerde karaciğer hastalığının tanısında çok önemli.

·        Karaciğer hastalıkları, kolestazis, glukokortikoidler ve antikonvülzanlar GGT seviyesinde artışa neden olurlar.

LDH (Laktat Dehidrogenaz)

·        İskelet kası, kalp, karaciğer, eritrosit, böbrek, pankreas, kemik ve akciğerde bulunur.

·        DİKKAT: Plazmaya oranla eritrositte 150 kat fazla bulunduğundan, hemolizle serum seviyesi yükselir.

·        Yarılanma CPK’dan uzun olduğundan, diagnostik üstünlüğü var.

            LİPAZ

·        Pankreas ve mide mukozasından salgılanır.

·        DİKKAT: Lipaz artmadıysa pankreatit değildir!

Köpek- 25-700  IU/L

Kedi-    25-350 IU/L

At-                     IU/L

AMİLAZ

KOLESTEROL (100-300 mg/dl)

·   Başlıca lipid

· Tüm steroid hormonların kaynağı (Cinsiyet + glukokortikoid gibi)

·  Karaciğer, safra asitlerini kolesterolden sentezler

·   Hücre plazma membranının önemli bir bileşiği

·  Gıdalardan elde edilmesinin yanı sıra karaciğer tarafından da sentezlenir.

·  Safra ile atılır

YÜKSEK KOLESTEROL                 DÜŞÜK KOLESTEROL

*    Yağlı yemekler                                                      * Düşük yağ diyeti

*    Hipotiroidizm                                                        * Hipertiroidizm

*    Diabet                                                                     * Malabsorbsiyon

*    Pankreatit                                                              * EPI

*    Hiperadrenokortisizm                                          * Hipoadrenokortisizm

*    Steroidler                                                               * Protein kayıplı enteropatiler

*   Travma                                                                   *  Karaciğer hastalıkları

*   Karaciğer hastalıkları                                           *  Antikonvulzan ilaçlar

*   Safra kesesi tıkanıklığı

*   Nefrotik sendrom

*   Hiperlipidemi

TRİGLİSERİDLER

KAYNAK

1-    İntestinal mukoza hücrelerinde şekillenen trigliseridler

Gıdayla alınan uzun zincirli trigliserid bileşikleri, intestinal lenf kanalları tarafından alınır, kana şilomikronlar olarak geçer.

2-    Karaciğerde şekillenen trigliseridler

Kana LDL olarak taşınır.

Lipaz, şilomikron ve  LDL’deki trigliseridleri yıkımlar.

           Serbest yağ asitleri         Gliserol

                                ↓

           Yağ hücreleri tarafından alınır

*****Heparin lipaz aktivitesini arttırır. Heparin yapıldıktan 15 dakika sonra plazma bulanıklığı açılmıyorsa, lipaza ilişkin sorun mevcuttur.

SODYUM  (140-155 mmol/l)

Ekstraselüler

POTASYUM (3.6-5.8 mmol/l)

İntraselüler (Sadece %2’si ekstraselüler)

Aldesteron, böbreklerden atılımını,

İnsülin ise hücre içine alımını sağlar.

KLOR (100-120 mmol/l)

↑ YÜKSELDİĞİ DURUMLAR: Metabolik asidoz , AmCl sağaltımı, hipernatremiEkstraselüler

↓ DÜŞTÜĞÜ DURUMLAR: Metabolik alkaloz, Diüretik sağaltımı

KALSİYUM (2-3 mmol/l)

FOSFOR (2-5 mg/dl)

Et, süt, Kemik, dişlerde bulunur.

Enerji transferi ve asit-baz dengesinde rolü var.

Kan Testleri

TAM KAN SAYIMI (CBC)

1-HEMATOKRİT (HcT, PCV)

Kan hücrelerinin plazmaya oranıdır.

***Lökosit ve Trombositleri içermez

Köpek- % 37-55

Kedi- % 30-45

At- % 32-52

*Yavrularda Düşüktür- %24-34, kedilerde 6 aylık, köpekte 12 aylık yaştan sonra normal sınırlara ulaşır.

Poodle, Alman Kurdu, Boxer, Şivava, Dalmaçyalı gibi sinirli yapılı ırklarda splenik kontraksiyon sonucu HcT sürekli normalin üst sınırında veya daha da yüksektir.

                                                                

       YÜKSEK HcT                                                    DÜŞÜK HcT

***DEHİDRASYON                                                                            ***ANEMİ

*    Korku, Heyecan                                                                                *  Gebelik

*    Egzersiz                                                                                              * Trankilizanlar

*    Şok                                                                                                      * Anestezi

*    Gerçek Polisitemi                                                                              *  Hemoliz

*    Hipertiroidizm                                                                   *  Kemik İliği Supresyonu

*    Anabolik steroidler

*    Yükseklik

                                                                              

         

2-ERİTROSİT-ALYUVAR (RBC)

Yaşam süresi;

KÖPEK: 110-122 gün (≈3 ay)

KEDİ:     68 gün          (≈2 ay)

AT:        140-150 gün  (≈5 ay)

Köpek- 5.5-8.5 milyon/mm³

Kedi-    5-10     milyon/mm³

At-        6-12     milyon/mm³

Sığır-   

Koyun-

Köpeklerde 1 yaş, kedilerde 3-4 aylıktan önce 3-4 milyon arasındadır. Belirtilen dönemden sonra normale döner.

YÜKSEK RBC                                                  DÜŞÜK RBC

***DEHİDRASYON                                                                            ***ANEMİ

*    Korku, Heyecan                                                                                *  Gebelik

*    Egzersiz                                                                                              * Trankilizanlar

*    Şok                                                                                                      * Anestezi

*    Gerçek Polisitemi                                                                              

*    Anabolik steroidler

3-HEMOGLOBİN KONSANTRASYONU (Hb)

Köpek- 12-18 g/dl

Kedi-    8-15  g/dl

At-        11-19   g/dl

Sığır-   

Koyun-

 YÜKSEK Hb                   HATA                             DÜŞÜK Hb

***DEHİDRASYON                  *Evoparasyon                                    ***ANEMİ

*    Korku, Heyecan              *Heinz- body cisimcikleri                         *  Gebelik

*    Egzersiz                                   *Lipemi                                               * Trankilizanlar

*    Şok                                                                                                        * Anestezi

*    Gerçek Polisitemi                                                                                * Hemoliz                                                                        

*    Anabolik steroidler

      

Kedilerde 6 aylık, köpeklerde 1 yaştan sonra normal referans sınırlara ulaşır.

                                           Hb= HCT X 100

                                              3

                                     Hb= Eritrosit sayısı X 2  Köpek

                                     Hb= Eritrosit sayısı X 1.6 Kedi

                                  RBC=  HCT X 100

                                                          6     

METHEMOGLOBİNEMİ ; Demirin oksidasyonu ile ortaya çıkar. (Oksidantlar: Ketamin, Parasetamol, Sodyum klorat, Çiğ soğan, Benzokain…)

4-HEMATOLOJİK İNDEKS (MCV, MCHC, MCH)

                                       MCV

Eritrosit büyüklüğü ve hacmini ifade eder.

MCV (fl) = HCT X 10

                        RBC                                                                                   

Köpek- 60-77

Kedi-    40-55

At-        34-58

Sığır-   

·        Doğumda yüksektir, sonra düşer.

YÜKSEK MCV                                                  DÜŞÜK MCV

*Retikulositosis (Rej. anemi)                                                *  Demir aksikliği

*  Makrositer tablo (Büyük immature, rej. anemi)            *  Piridoksin

*  Büyük olgun eritrositler (Rej. Anemi)                             *   Kedilerde Hemobartenelloz                 *  Çekirdekli eritrositler (Rej. Anem, ve neoplastik Boz.) * Yaş, ırk                           

MCHC  ( Ortalama Hb Konsantrasyonu)

Eritrositteki ortalama Hb konsantrasyonunu ifade eder.

MCHC  = Hb X 100

                        HCT                                                                                   

Normal Değer : NORMOKROMİK

  Düşük Değer : HİPOKROMİK

YÜKSEK MCHC                                               DÜŞÜK MCHC

*Kapasitenin üstünde olmaz HATA(Hemoliz,                        * Retikülositler

   lipemi, Heinz Body cis.)                                                          *Çekirdekli alyuvarlar                                                                                                                                                                                                                *                                                                                                    * Demir eksikliği

                                                                                                      *  Piridoksin

                                                                                                      * Protein eksikliği

                                                                                                      * Yaş,                              

MCH 

Alyuvardaki Hb içeriğini ifade eder.

            MCH  = Hb X 10

                             RBC                                                                              

HEMATOLOJİK İNDEKSE GÖRE ANEMİLERİN SINIFLANDIRILMASI

MCV	MCHC Normal	MCHC Düşük
Normal	Normositik, normokromik	Normositik,  hipokromik
Yüksek	Makrositik, normokromik	Makrositik, hipokromik
Düşük	Mikrositik, normokromik	Mikrositik, hipokromik

RBC Dağılım Değişikliği: Alyuvar hacim değişim, Çok sayıda normalden farklı büyüklükte alyuvar varlığı sonucu ortaya çıkar. Çok sayıda büyük alyuvar sağa kayma ve makrositoz, çok sayıda küçük alyuvar sola kayma ve mikrositoz tablosunu ortaya çıkarır.

Howell- Jolly cisimcikleri: Bunlar çekirdek kalıntılarıdır.

Heinz cisimcikleri; Alyuvar içindeki yuvarlak inklüzyonlar- okside hemoglobin. Kedilerde %10’a kadar normaldir.

Sferositler: Otoimmun hemolitik anemide görülür. Küçük ve kırmızı yapılardır.

Rulo formasyonu. Alyuvarların düz bir zincir şeklinde görülmesidir. Kedi, köpek ve atlarda normal durumlarda gözlenir.

Sedim: Alyuvarların belli zaman diliminde mm olarak çökme hızı. Yüksek fibrinojen albumin globulin, romatizmal durumlarda hızlıdır.

TOTAL LÖKOSİT (WBC)

                                      

                                                    LENFOSİT

                               AGRANULOSİT      MONOSİT

LÖKOSİT                                                

                                                                       GRANULOSİT        NÖTROFİL

                                                                 BAZOFİL

                                                                EOZİNOFİL

Köpek- 6-17 x 10³/µl

Kedi-    5.5-19.5 x 10³/µl

At-        4.3-14 x 10³/µl

Sığır-   

YÜKSEK WBC                                              DÜŞÜK WBC

*Bakteriyel enfeksiyon                                                       * Viral hastalıklar

* Steroidler                                                                          *Şiddetli bakteriyel enfeksiyon

 *Lenfosarkom, lösemi                                                        *Anaflaksi

* FIP                                                                                     * Toksik ve kimyasal maddeler                                                                                                                                                                                                                * Şiddetli yangı                                                                    * Kemik iliği neoplazileri

* Köpeklerde gebelik ve doğum                                         *SLE                                                                                                 * Kedilerde hipertiroidizm                                                 *Akut toxoplazma

                                                                                              *Leishmania

                                                                                  * Üremi gibi endojen toksikasyonlar                                                                                                                                    

PANLÖKOPENİ Kedi gençlik hastalığı FeLV Parvovirus Leishmaniasis Akut toxoplasmosis Şidetli akut salmonellosis

Eozinofil: Küçük bir oranı kanda, büyük kısmı, deri, akciğer, gastrointestinal sistem, uterus konnektif dokuda bulunur.

Bazofil: Histamin, serotonin, heparin gibi mediatörlerin salınmasıyla alerjik reaksiyon ortaya çıkar.

LENFOSİTLER

              T                                                   B

Kemik iliğinden köken alır.                               Emb. Dönemde kemik iliği, sonra timus

       Lenf nodülleri                                                                Lenf nodülleri

               Dalak                                                                            Dalak

Sindirim ve solunum yolu submukozası                               Peyer plakları

       Antikor yapımı

YÜKSEK LENFOSİT                                      DÜŞÜK LENFOSİT

*    Uzun süreli antijenik stimulasyon                   * Steroidler                                                                            *    Lösemi, lenfosarkom                                         * Viral hastalıkların başlangıç dönemi

*    Korku, Heyecan                                                 * Yoğun bakteriyel enfeksiyon                             

*    Egzersiz                                                               * Lenf kaybı

*    Hipoadrenokortisizm                                         * İmmunsupresif kemoterapi                                                                                                  

*    Gençlerde yüksek seyreder                                * Radyasyon

                                                                                    * Generalize demodikozis

                                                                                    * Kronik böbrek yetmezliği

MONOSİTLER

-         Kemik iliğinde üretilir.

-         Dokularda ve vücut boşluklarında makrofaja dönüşmeden, kanda kısa bir süre dolaşıma katılır.

-         Kan monosit/doku makrofaj oranı= 1/400

-          Özellikle hücre içi granulamatöz yanıt oluşturan mantar, protozoan ve virüslerin yanı sıra yabancı cisim, doku artıkları ve nonfonksiyonel hücreleri fagosite eder.

TROMBOSİTLER

        Kemik iliğinde üretilir.

Köpek- 200-500 x 10³/µl

Kedi-    300-700 x 10³/µl

At-        100-600 x 10³/µl

*** 50,000 in altında spontan kanamalar görülebilir.

YÜKSEK TROMBOSİT                  DÜŞÜK TROMBOSİT

*    Heyecan, egzersiz, gebelik                   * İlaç, üremi, kimyasal ve toksin gibi nedenlerle

*    Kanama sonrası                                       trombosit üretiminde düşüş 

*    Travma, kırıklar, operasyon               * Ehrlichiosis, FeLV

*    Köpeklerde splenektomi sonrası         * Tiazid diüretikler

*    Akut kronik enfeksiyonlar, yangı       * Kedilerde kloramfenikol

*   Malignant neoplaziler                           * Trombosit yıkım ve kullanımının artışı ( DIC,                  

                                                               enfeksiyon, immuntrombositopeni, SLE, anaflaksi,

                                                               kanama, splenomegali)