Genel Toksikoloji

GENEL TOKSİKOLOJİ

ÄToksikolojinin Bölümleri

ÄZehir ve Zehirlenme

ÄZehirlerin Sınıflandırılması

ÄZehirlenme Tipleri

ÄZehirlerin Etkileri

ÄZehirlenme ve Zehirlilik Denemeleri

ÄDoz-etki İlişkisi

ÄZehirliliği Etkileyen Faktörler

ÄToksikokinetik

ÄZehirlerin Etki Şekilleri

ÄZehirlenmelerde Sağaltım

Toksikolojinin Bölümleri

¯Klinik Toksikoloji

¯Forensik Toksikoloji

¯Analitik Toksikoloji

¯Biyokimyasal Toksikoloji

¯Ekonomik Toksikoloji

¯Çevresel Toksikoloji

¯İmmunotoksikoloji

¯Psikotoksikoloji

Zehir ve Zehirlenme

TCanlının görevlerini bozarak zararlı olan maddeler zehir olarak nitelendirilir.

THer madde zehir olarak işlev görebilir.

TNaCl, Su.

TBir zehirin etkisi ile fizyolojik faaliyetlerin bozulması ise zehirlenme olarak tanımlanır.

ZEHİRLERİN SINIFLANDIRILMASI

o   Kaynaklarına göre

o   Kimyasal yapılarına göre

o   Fiziksel özelliklerine göre

o   Farmakolojik/Toksikolojik özelliklerine göre

o   Analitik özelliklerine göre

Kaynaklarına Göre

à        Bitkisel

à        Hayvansal

à        Mineral

à        Sentetik

à        Enerjetik (Radyasyon vb.)

Kimyasal Yapılarına Göre

à        İnorganik (metaller)

à        Organo-metalik (alkil-civa)

à        Organik

Fiziksel özelliklerine Göre

à        Gazlar (H₂S)

à        Buharlar (Karbon sülfür)

à        Aerosoller (Pestisitler)

à        Katı tanecikler

à        Patlayıcı, parlayıcı ve çözücüler

Farmakolojik/Toksikolojik Özelliklerine Göre
(Etkiledikleri organ/doku/sisteme göre)

à        MSS uyaranlar: kafein, atropin, kokain, nikotin.

à        MSS deprese edenler: Alkoller, anestezikler, narkotik analjezikler (morfin).

à        Periferik etkili sinir zehirleri: Kürar

à        Protoplazma zehirleri: Asit, alkali, amonyak

à        Kas zehirleri: Nitrit, papaverin, dijital

à        Kan ve kan yapıcı organ zehirleri: CAP, CO, saponin.

Zehirlenme Tipleri

Klinik olarak dört alt bölümde incelenir:

o   Perakut: dk-2 gün

o   Akut: 3-14 gün

o   Subakut: 2-4 hafta

o   Kronik: 4 hafta>

Zehirlerin Etkileri

o   Yalın Zehirli Etkiler

o   Özel Zehirli Etkiler

o   Allerjik Tepkimeler

A. Yalın Zehirli Etkiler

Farmakolojik etkilerinin şiddetlenmiş şeklidir.

§  Görevsel/Fonksiyonel (toksikodinamik)

vÖngörülen etkilerin abartılmış şekli (Doz fazlalığında olduğu gibi)

§  Biyokimyasal

vKan ve dokulardaki biyokimyasal değerlerde görülen değişiklikler (SGOT, SGPT düzeyindeki artış: KC hasarı)

§  Yapısal

vDoku ve hücrelerde oluşan tahribat

üKendisi veya metaboliti yapabilir

üEn çok karaciğer ve böbrekte oluşur

B. Özel Zehirli Etkiler

Zehir veya metabolitinin DNA’ya etkisi ile oluşur.

§  Karsinojenik Etki

§  Mutajenik Etki

§  Teratojenik Etki

Karsinojenik Etki

FDNA’daki yapısal bozukluk sonucu, hücrelerin yeteri kadar farklılaşamadan kontrolsüz çoğalmasıdır.

FPAH (Benzopiren,Benzantrasen,Benzfenatren,

           Dibenzantrasen) aflatoksin, nitrozaminler.

FBaşlama Dönemi (Initiation)

FIrreversibl ve kısa sürelidir.

FGelişme Dönemi

FReversibl ve uzun sürelidir.

FTam (complete) karsinojenler

Mutajenik (Genotoksik) Etki

ªDNA da meydana gelen kalıcı değişiklikler.

ªHasar büyük ise hücrede görevsel bozukluklar oluşur.

ªGametlerdeki mutajenite sonucu kısırlık vb.

Teratojenik Etki

à        Maddelerin plasenta yolu ile yavruya geçerek şekil bozuklukları ve noksanlıklar oluşturması.

vTilodamid, fenitoin, benzimidazoller.

à        En kritik dönem gebeliğin ilk 1/3 aşamasıdır (özellikle 1. ay).

vdoza bağımsız,

vinsidens %10-15,

vallerjik zemin,

C. Allerjik Tepkimeler

ØÖnceden maruziyet gereklidir.

ØMaddenin kendisi veya metaboliti antijenik özellik kazanır (hapten)

Øİkinci karşılaşmada antijen-antikor reaksiyonu şekillenir.

Tip I (Anaflaktik) Tepkime

vIgE aracılık eder.

vMast hücreleri ve bazofil lökosit yüzeyindeki IgE’ler haptenle birleşirler ve DEGRANULASYON oluşur.

vSonuçta; PG,LT, histamin gibi yangısal mediatörler salgılanırlar.

Tip II (Sitolitik) Tepkime

üIgG ve IgM aracılık eder.

üZehirli madde veya mateboliti kan hücrelerine veya damar endoteline yapışır.

üBurada bir protein ile birleşerek antijenik yapı oluşur, ve bunlara karşı antikor şekillenir.

üAntijen-antikor reaksiyonu sonucunda ise:

üKomplement sistem aracılığı

üFagositoz                                     kan hücrelerinde yıkımlanma

                                                     

üEndotellerde tahribat                         purpura, makula papuller                                                                                                                döküntü, vaskulitis

zPenisilin:

ÄHemolitik anemi

zMetildopa:

ÄOtoimmun hemolitik anemi

zSülfonamid/kloramfenikol:

ÄGranülositopeni

zAspirin/Tiazid/Fenilbutazon:

ÄTrombositopenik purpura

Tip III (Arthus) Tepkimeler

ØIgG rol oynar.

ØYoğun antijenik madde alımı sonrasında antijen-antikor kompleksi damar endotelinde çöker.

ØHücreler için yıkımlayıcı etki oluşur (serum hastalığı), başlıca semptomlar:

üÜrtikerli deri döküntüleri

üLenfadenopati ve ateş

üEklem yangısı

ØSülfonamidler, penisilinler, iyodürler, antiepileptik ilaçlar serum hastalığına neden olabilir.

Tip IV Tepkimeler
 (gecikmiş aşırı duyarlılık)

PMakrofajlar ve T-lenfositler aracılık eder.

PDuyarlı hücreler antijen ile karşılaştıklarında lenfokin salgılar, bunun sonucunda:

ØLokal yangı oluşur,

ØPMNL ve MN infiltrasyon şekillenir.

PTemas Dermatit:

ØAntihistaminikler

ØPABA türevleri

PTuberkilin Testi

İdiyosinkratik Tepkimeler

à        Genetik noksanlık veya farklılık sonucu bir maddeye karşı gösterilen duyarlılık.

à        KC’de N-asetiltransferaz noksanlığı:

lYetersiz asetilasyon

à        Glukuroniltransferaz noksanlığı:

lGlukuronik asit ile birleşip atılamama

à        Sitokrom P-450 noksanlığı

à        Methemoglobin redüktaz noksanlığı

à        Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz noksanlığı:

lAlyuvarlarda parçalanma.

Zehirler Arası Etkileşmeler

TToksikodinamik Etkileşmeler

TSinerjistik

TAntagonistik

TFarmakokinetik

TFizyolojik

TKimyasal

TToksikokinetik Etkileşmeler

TAbsorbsiyon

TBiyotransformasyon

TDağılım

Tİtrah

Zehirlenme ve Zehirlilik Denemeleri

ØAna madde veya metaboliti dikkate alınır.

ØDenemelerde Rat ve diğer memeliler kullanılır.

Øİnsanlar, kullanılan canlılara göre 10 kat dayanıklıdır.

                                                   En yüksek etkisiz doz

                                                   En küçük etkili doz

lDoz-Yoğunluk-Etki ilişkisi     Belli bir etki oluşturan doz     

                                                   Zehirli doz

                                                    Öldürücü doz

Maddenin Kullanım Amacı ve
Maruziyet Süresi Dikkate Alınarak

o   Akut Zehirlilik Denemeleri

o   Sub-akut Zehirlilik Denemeleri

o   Kronik Zehirlilik Denemeleri

o   Karsinojenite/Teratojenite/Kalıntı Denemeleri

1. Akut Zehirlilik Denemeleri

üÖD₅₀ (LD₅₀) tayini:

üEn az iki türde, iki farklı uygulama yolu ile yapılır.

üBüyükbaş hayvanlarda ciddi zehirlenme etkisi belirene kadar doz arttırılır, ortalama değer olarak elde edilir.

üLokal/parenteral uygulamalarda lokal etkinin belirlenmesi:

üDeri, göz vb. bölgelerdeki etkiler incelenir.

2. Sub-akut Zehirlilik Denemeleri

ÄRatlarda ve köpeklerde, 3 farklı dozda günlük uygulamalarla 3 ay boyunca yapılır.

ÄBiyokimyasal, performans ve histopatolojik bulgular değerlendirilir.

3. Kronik Zehirlilik Denemeleri

ÄSüresi dışında sub-akut denemelere benzer.

ÄRatlarda 1-2 yıl, köpeklerde 6 ay, üçüncü bir türde 6 ay boyunca uygulama yapılır.

ÄKarsinojenik ve mutajenik etkiler incelenir.

4. Karsinojenite/Teratojenite/Kalıntı Denemeleri

ÄHayat boyu uygulama yapılır (ratlarda 2-2.5 yıl).

ÄTeratojenite: Annede toksik olmayan iki farklı doz, tavşan ve ratlarda gebeliğin ilk 1/3’ünde uygulanır.

ÄKalıntı: En az üç nesil uygulama yapılır.

Doz-Etki İlişkisi

üMaddelerin dozunun arttırılması Etki Şiddetinin ve Süresinin artmasına yol açar.

ü2 kat doz, 1.6 kat etki

ü4 kat doz, 2.3 kat etki

ü Benzer etkileşim etki süresi içinde geçerlidir.

à        Kademeli Doz-Etki İlişkisi

à        Kuvantal Doz-Etki İlişkisi

A. Kademeli Doz-Etki İlişkisi

¯Etkinin şiddeti işgal edilen reseptör sayısı ile orantılıdır.

¯Elde edilen grafik hiperbolik tarzdadır.

¯Bu grafik logaritmik olarak değerlendirildiğinde Sigmoid bir eğri oluşur.

¯Bu eğrinin orta kısmı (%16-84) düz tarzdadır, ve bu kısım ÖD₅₀’nin eğimini göstermek için kullanılır.

B. Kuvantal Doz-Etki İlişkisi

ØHEP yada HİÇ prensibi olarak bilinir.

ØKimyasal bir maddenin belli bir dozu etkiyi ya oluşturur yada oluşturmaz.

ØPik etkinin oluştuğu tek bir doz vardır.

Zehirliliği Etkileyen Faktörler

§  Maruz Kalma ile İlgili Faktörler

§  Zehirle İlgili Faktörler

§  Canlı ile İlgili Faktörler

A. Maruz Kalma ile İlgili Faktörler

§  Maruz Kalma Yolu

üSolunum, GİS, deri, parenteral yol vb.

üYangılı-hasarlı deri

üTaşıt maddenin özelliği

§  Tek veya Tekrarlanarak Maruz Kalma

üBölünmüş dozlarda alım kronik etki açısından daha etkilidir.

üKüçük miktarlarda sürekli alım, o maddeye karşı direnç oluşumuna yol açabilir (Arsenikofat).

§  Veriliş Zamanı

'BT’ye giren enzim sistemleri, uyku ve beslenmeye bağlı gün içi (Sirkadyen) ritim gösterir.

'Uyku ilaçları gün içinde sakinleşme, gece ise uyku hali oluşturur.

'Ratlar gece beslenir, midenin doluluğu emilimi geciktirir.

B. Zehirle İlgili Faktörler

§  Doz

þZehir-İlaç farkının esas ayrım noktasıdır.

þZehirlilik etki noktasındaki miktar ile ilişkilidir.

þZehirli Doz: Toksikasyon yapan, ancak ölüm oluşturmayan doz seviyesidir.

þÖldürücü Doz:

þEn küçük (ÖD₅₀)/medyan öldürücü doz

þEn büyük (ÖD₁₀₀)/fatal doz.

§  Zehirli Madde Etkisinin Seçiciliği

ÄBiyotransformasyon ve canlının fiziko-kimyası ile ilişkilidir.

ÄMalation böceklerde daha toksiktir

Ä(insanlarda BT’si hızlıdır).

ÄBöceklerde birim ağırlık için yüzey alanı daha büyüktür.

ÄCCl₄, karaciğer için daha zehirlidir.

ÄDDT, zayıf hayvanlarda daha zehirlidir (kilolu bireylerde yağ dokuda birikir).

§  Farmasötik Şekil ve Taşıt Madde

üMaddenin katı veya sıvı formülasyonda olması,

üSıvı formdaki maddeler GİS ten çabuk emilir.

üHayvansal yağlarla hazırlanan çözeltiler, mineral yağlara göre daha toksiktir.

üKullanılan taşıt maddenin miktarı veya aktif maddenin yoğunluğu emilimi etkiler.

§  Zehirin Fiziksel ve Kimyasal Özelliği

TKimyasal Özellik:

TSarı ve beyaz fosfor zehirlidir, ancak kırmızı fosfor zehirsizdir.

THazırlanış şekli

TÇözücüsü

TSolvasyon durumu

TPartikül büyüklüğü

TDeğerliliği

TSayısal olarak küçük değerlikli olanlar daha zehirlidir     (As:  -3, +3, +5).

Tİzomer Şekli (D izomer daha aktiftir).

C. Canlı ile İlgili Faktörler

§  Tür

ÄDDT böcek kutikulasından emilir ancak memelilerde deriden ve GİS’ten emilmez.

ÄZehirler tek midelilerde daha çabuk emilir.

ÄAncak metalik zehirler ruminantlarda daha toksiktir.

ÄTavşanlar oral olarak alınan atropine dayanıklıdır (KC’de atropinaz bulunur).

ÄAt ve ratlar eğrelti otuna daha duyarlıdırlar.

ÄEğrelti otunda bulunan tiaminaz, tiamini yıkımlar.

ÄSığırlar tiamini GİS’de sentezlerler ancak atların eksojen alması gerekir.

TOKSİKOKİNETİK

1. Emilim/Absorbsiyon

ØEtkinin görülebilmesi için:  

ØEtki yerine, eşik düzeyin üzerinde birikim,

ØUygulama yerinden absorbsiyon (emilme)

ØKan dolaşımı ile diğer bölgelere dağılması gerekir.

ØZehirler, etki bölgelerine biyolojik membranlardan geçerek ulaşırlar.

ØLipid/su partisyon katsayısı büyük ve non-iyonize olan maddeler  kolay geçiş yaparlar.

Basit (pasif) Difüzyon

Fizik kurallara göre olur

• (Fick kanunu-birinci derece kinetiği)
• Geçişin yön ve hızını, konsantrasyon farkı belirler.
• Lipid/su p.k. büyük olan  ve non-iyonize ilaçlar daha rahat geçer.

Aktif (etkin) Transport

üKonsantrasyon ve elektrokimyasal engele rağmen enerji harcanarak yapılır.

üMoleküllerin taşınmasında “carrier”/taşıyıcılar (kompetisyon) rol oynar.

üİlaç yoğunluğu belli bir eşik değeri geçtiğinde taşıma mekanizması doyurulur (Sıfır derede kinetiği).

üDinitrofenol, florür ve florizin ATP sentezini engeller.

Kolaylaştırılmış Difüzyon

ÄGeçiş yönü konsantrasyon farkına göre olur ancak taşıyıcılar rol oynar.

ÄDoygunluk söz konusudur, enerji harcanmaz.

ÄGlukozun GİS’ten emilimi ve alyuvarlara/MSS’ye girişi.

Pinositoz (Endositoz)

o   Yüksek molekül ağırlıklı/kolloidal maddeler.

Reseptör Aracılı Endositoz

{Bazı maddeler (insülin gibi peptid hormonlar, antikorlar gibi doğal makro moleküller) kendilerine özgü reseptör ile birlikte hücre içine alınırlar.

{Fagositoz

Zehirlerin GİS’ten Emilimi

{Midenin doluluğu emilimi geciktirir, mide boşken emilim artar.

{ANTU, boş mideyi irrite eder, kusma oluşur, emilimi dolu midede gerçekleşir.

{GİS emilimi yeni doğanlarda yüksektir.

{İshal ve konstipasyonda emilim azalır.

{Zayıf asidik maddeler mideden,

{Zayıf bazikler ise barsaktan iyi emilir.

2. Dağılım

{Oral-Emilim-Karaciğer-Dağılım

{Parenteral-Sistemik dolaşım-Dağılım

{Maddelerin dağılımları biyolojik membranlardan geçebilme ve organlara olan ilgilerine göre değişim gösterebilir.

{Kalp glikozitleri, kalp kasında plazmaya göre 30 kat fazla birikir.

{OCİ, poliklorobifeniller yağ dokuda birikir.

{Zehirler genelde plazmada dağılır ve plazma proteinlerine bağlanır.

{Albümin: Asidik grup taşıyan bağlanır (sülfonamidler, penisilin, aspirin, bilurubin vb).

{Alfa-1-glikoprotein: Bazik maddeler bağlanır.

SSS’ye Geçiş

ÄSSS, kitlesine göre en fazla kanlanan organdır.

ÄTüm vücuda göre kitlesi %2, kanlanma oranı%16 /dk.

ÄBeyin kapillerlerinin permeabiliteleri farklıdır

ÄKan-beyin bariyeri.

Kan-Beyin Bariyerini Oluşturan Faktörler

1. Kapillar endotelleri arasında porus bulunmaz.

2. Endotelin altındaki bazal membran deliksizdir.

3. Beyin kapillerleri, tek sıra astrosit hücrelerden oluşan bir glia tabakası bulunur.

lAstrositler ayrıca bazı enzimler içerir (MAO).

4. Beyin kapiller endotelinde pinositoz etkinliği düşüktür.

lYeni doğanlarda gelişmemiştir.

Sekestrasyon ve Dokuda Depolanma

üSekestrasyon; hücre içi/dışı yapılara sıkıca bağlanıp depolanma olgusudur.

üİlaçlar, sekestrasyon sonucunda dokular arasında eşit olmayan bir tarzda dağılır.

üSonuçta terapotik/yan tesir uzar.

üRezervuar büyük ve çabuk oluşuyorsa terapötik etkinlik uzar.

TAkridin türevleri ve atebrin; karaciğer ve kas gibi çekirdekten zengin organlarda,

TKısa/çabuk etkili barbütüratlar (tiopental); SSS ve adipoz doku gibi lipidden zengin yapılarda,

TArsenik ve griseofulvin keratinize dokularda (tedavi etkinliğini arttırır),

TOCI (DDT, aldrin, dieldrin) vücut yağlarında,

TTetrasiklinler, Ca içeriği zengin dokularda toplanırlar.

Redistrüpsiyon

TAşırı liposolübl ilaçlar (genel anestezik, tiopental),IV kullanımda:

TÖnce bol kanlanan organlarda (kalp, karaciğer, beyin, böbrek)

TSonra, daha geniş hacmi olan adipoz dokularda toplanır.

TKurşun; önce karaciğer, böbrek ve alyuvarlarda sonra kemikte toplanır.

İyon Tuzağı Fenomeni

TPasif difüzyona elverişli membran ile ayrılmış iki kompartmanda, bir ilacın denge halindeki konsantrasyonu, pH farkı varsa eşit değildir.

TBazik maddeler, parenteral uygulamalarda dahi, mide sıvısında toplanır.

TAsit nitelikli madde toksikasyonlarında idrar bazikleştirilir (sistemik bazikleştirici: bikarbonat).

Dağılım Hacmi

TBelirli bir yol ile (IV) verilen ilacın,

TPlazmada bulunan miktarına eşit konsantrasyonda dağılması mümkün olan ilaç hacmidir.

TVd = A/C (doz/konsantrasyon)

TVd’nin büyüklüğü:

TSekestrasyon

TTüm vücuda dağılım

TYarılanma ömrü ve etki süresinin uzun olması anlamına gelir.

3. BİYOTRANSFORMASYON

TMaddelerin vücuda girdikleri andan itibaren enzimlerin etkisi ile uğradıkları kimyasal değişiklikler.

TDaha az etkili/etkisiz bileşikler oluşur (detoksikasyon).

TBiyotranformasyon sonucunda biyoaktivasyonda oluşabilir

Tkodein/metilmorfin – morfin,

Tdifenoksilat – difenoksin).

TKloroform-fosgen

TFazla toksik bileşiklerde oluşabilir

Tletal sentez

Tmetil alkol – formaldehit – formik asit.

TEtkisiz bir madde etkili bir hale gelebilir

T(ön ilaç, pro-drog, inaktif prekürsör).

TAflatoksin-epoksi türevi

TMalation-paration

TMalaokson-paraokson

{Biyotransformasyon sonucu maddelerin metabolitleri (aktif/inaktif) oluşur.

{Biyotransformasyon sonucu maddelerin etkinlikleri ve toksikokinetik özellikleri değişir:

{Daha fazla iyonize olabilen gruplar oluşur.

{Liposolübiliteleri azalır.

{Daha polar hale gelirler.

{Suda çözünürlükleri artar.

{İtrahları kolaylaşır.

{Metabolitlerin yarılanma ömrü kısalır.

{Sanal dağılım hacmi azalır

TKedilerde UDP-glukuronil transferaz enzimi yoktur.

TKöpeklerde asetil transferaz etkinliği düşüktür.

TKloromfenikol, simetidin, Cd, Hg, CCl₄ gibi maddeler Mikrozomal enzim etkinliğini azaltır.

TDeney hayvanlarında ME etkinliği çok yüksektir.

TYaşlılarda ve gençlerde ME etkinliği çok düşüktür.

4. ATILIM

lİlaçlar (akti/Metabolit) öncelikle böbreklerden, karaciğerden ve akciğerden atılırlar.

lBöbreklerden İtrah

A. Glomeruler Filtrasyon

TÇok hızlı bir şekilde meydana gelen pasif diffüzyon olayıdır.

TSadece serbest ilaç molekülleri glomerüler filtrasyona uğrar.

TAlbumin, filtrata geçmediği için bağlı ilaç filtrasyona uğramaz.

TLipofilik olmayan (lipid/su p.k küçük)  ve non-iyonize molekül oranı düşük olan ilaçlar tubul boşluğunda kalarak idrarla atılırlar

TGlomeruler kan akım hızı ile doğru, plazma proteinlerine bağlanma düzeyi ile ters orantılıdır.

B-Tubuler Salgılanma

TAktif transport olayıdır, ve proksimal tubullerde meydana gelir.

TBağlı ilaç fraksiyonları da tubuler salgılanmaya uğrar.

TPropenesid; penisilinler, sefalosporinler, tiazidler vb. asidik ilaçların itrahını azaltır.

TATP sentezini engelleyen maddeler (2-4 dinitrofenol) tubuler salgılanmayı engeller.

C- Tubuler Reabsorbsiyon

Tİlaçların itrahını azaltmaya çalışan bir olaydır.

TPeritubuler kan damarlarındaki ilaç konsantrasyonu tubul lümenindeki filtrat içerisindeki konsantrasyonundan yüksektir.

TKonsantrasyon farkı nedeniyle, peritübüler kapillere doğru pasif diffüzyon ile oluşur.

Tİdrarın asitleştirilmesi, asit nitelikli maddelerin reabsorbsiyonu artırır, itrahını ise azaltır.

Tİdrarın bazikleştirilmesi, asit nitelikli maddelerin reabsorbsiyonu azaltır , itrahını ise artırır.

Tİdrar pH’sı;

Tinsan ve etçillerde asidik (5.5 – 7.5 / 5.5 - 7.0)

Totçullarda  baziktir (ruminant 7-8 ; at 7.0)

Diğer Atılma Yolları

o   Süt içine itrah.

o   Süt plazmaya göre daha asidiktir (pH 6,35-7,65)

o   Plazmadan süte geçiş pasif diffüzyon ile olur.

o   Bazik maddeler için en önemli itrah yoludur.

ZEHİRLERİN ETKİ ŞEKİLLERİ

à        Etki, zehirin fiziksel/kimyasal nonspesifik bir özelliğine bağlı olabilir

{Dağlayıcı asit ve alkali maddeler.

{Uçucu genel anesteziklerin MSS’ye geçişi.

à        Enzimlerin aktivasyonu/inhibisyonu.

TOFİ, AkE etkinliğini önler.

TKalp glikozitleri, kalp kasında Na,K ATPaz’ı inhibe eder.

à        Zehir, antimetabolit olabilir.

TVarfarin vb. oral antikoagulanlarÞVit. K

à        Hücre zarındaki Aktif Transport  sistemlerinin inhibisyonu/aktivasyonu.

TTiyosiyanat ve perklorat tiroid bezine İyot alımını önler.

à        Eksitabl hücrelerde transmembranal iyon kanallarının açılması/kapanması

ØNa veya Ca kanallarının açılması®eksitasyon

ØK veya Cl kanallarının açılması®inhibisyon

ØTetradoksin, Na kanallarını engeller.

ØStriknin, glisin-glisin reseptörü-klor kanallarını engeller.

à        İnaktif durumda olan bir maddenin aktif hale getirilmesi veya açığa çıkarılması veya tersi.

¯Efedrin, amfetamin adrenerjik uçlarda depolardaki noradrenalini açığa çıkarırlar.

¯Kürar morfin, atropin, venomlar, mast hücrelerini etkileyerek otokoidleri açığa çıkarır.

à        Şelasyon

ØMetaller, enzimlerin –SH gruplarını bağlar.

à        Metabolizmaya Etki

ØAflatoksin ve okratoksin, şeker ve yağ metabolizmasını önler.

ØYağlar karaciğerde toplanır, glikoz metabolizması bozulur.

à        Hormonal etki

ÄZearelenon ve Genistein, östrojen benzeri etki oluşturur.

Ä Aktif Oksijen grupları oluşturma

ÄParaquat, paraokson (O^-, ClO, H₂O₂)

Zehirlenmelerin sebepleri

à        Doğal kaynaklı Zehirler

à        İnsan Faaliyetleri Sonucu Oluşan Zehirler

A. Doğal Kaynaklı Zehirler

§  Zehirli Bitkiler

o   Hayvanların aç kalması

o   Sürekli ahırda tutularak kuru yemle beslenmeleri

o   Yöreye yeni getirilen hayvanlar

o   Tütün

o   Yüksük otları

o   Zakkum

o   Baldıran                 Alkoloidler, glikozitler, saponin, solanin    

o   Acı çiğdem

o   Karamuk

o   Atropa belladona

§  Madenler

ØFlor ihtiva eden topraklar ve sular

ØSelenyum biriktiren bitkiler

ØBakır ve Molibden içeren bitkiler

B. İnsan Faaliyetleri Sonucu Oluşan Zehirler

§  Endüstriyel Kirlenme:

§  Pestisitler:

üİnsektisitler

üFungusitler

üYabani ot ilaçlar

§  Zehirli Maddeler:

üMetal bileşimli boyalar

üMotor yağları

üDeterjanlar

§  İlaçlar:

üHatalı ve dikkatsiz uygulamalar, doz aşımı halleri

§  Besin ve Su:

üUygun depolanmayan yemlerde mikotoksinler oluşur

üİçme kullanma suları nitrat ve sanayi atıkları ile kontamine olabilir.

§  Kimyasal Savaş maddeleri

üSinir gazları (sarin, tabun, somon), fosgen, hardal gazı.

Zehirlenmelerde TANI

TOlayla İlgili Soruşturma

TKlinik Belirtiler

TPatolojik Bulgular

TLaboratuar Analizleri

Olayla ilgili Soruşturma

ÄHayvanın barınağı ve gezindiği yerler,

ÄYem ve su,

ÄUygulanan ilaçlar,

ÄÇevre koşulları,

Klinik Belirtiler

TBazı tipik/patognomik belirtiler dışında genel nitelikler yansıtır.

TAnemi:Cu, Pb, Cd, Mo, Tl, aflatoksinler.

TÇırpınmalar: Cu, Pb, P, tuz, Cn, nitrat-nitrit, Striknin, Etilen glikol, Kafein, OCİ, OFİ.

TFelç: Cu, Se, CO, Cn, Nikotin, P, OFİ, tuz.

TKan işeme: Cu, Pb, Tanen, Kumarin.

TKanın kırmızı-pembe renk alması: Cn, CO.

TKas seyirmesi: Tuz, fenol, atropin, OCİ, OFİ.

TKörlük: Arsanilik asit, benzoik asit, Pb, Hg, Mo, Se, tuz, aflatoksin, ergot, metil alkol.

TPeklik: opioitler, tuz, tanen, ergot, Pb.

TMyosis: OFİ, karbamat insektisitler, karbamil kolin.

TMydriasis: Atropin, striknin, yılan zehiri, barbitüratlar.

TSarılık: As, Cu, P, aflatoksinler, CCl₄, Fenotiazin.

TTopallık: Kumarin ve türevleri, F, Se, Mo.

Patolojik Bulgular

ªOlayı tanıtacak ölçüde özel değildirler.

ªOtopside hiçbir lezyonun görülmemesi bile pek çok toksik maddeyi ihtimal dışı bırakması açısından önemli bir bulgudur.

ªDeri ve mukozadaki renk değişimleri dikkate alınır:

ªSarılık→karaciğer hasarı:Fosfor

ªPembe-kırmızı renk→Cn, Co

ªKahverengi→klorat, nitrat-nitrit.

ªKarın boşluğu, ve mide-barsak içeriği kontrol edilir:

ªBakır tuzlar→yeşilimsi-mavi

ªPikrik asit ve Nitrik asit→sarı

ªSülfürik asit→koyu siyah

ªKrom bileşikleri→sarı-yeşil.

ªMidede yenilen bitki ve bitki parçacıkları gözlemlenmeye çalışılır.

ªAsit ve alkaliler, ağır metaller, saponin, fenoller→GİS’te şiddetli irkilti ve yangı

ªKaraciğer ve Böbrek kontrol edilir:

ªKC→Ağır metaller, P, aflatoksin, katran, parafin tanen, pamuk tohumu.

ªBöbrek→Sülfonamidler, tanen, okzalat, okratoksin,

ªÇizgili Kaslarda:

ªKumarin→Şiddetli kanamalar

ªPb→Sarılık

à        Otopsi bulguları, histopatolojik bulgular ile desteklenmelidir.

Laboratuar Analizleri

üGerekli durumlarda

üYem ve su örnekleri

üMide-barsak içeriği

üKusmuk

üKan

üİdrar

üOrgan ve doku örnekleri alınarak incelenir.

üMarazi maddelerde hekimin kuşkulandığı maddeler açısından analizler yapılır.

ØÖzellikle kuşkulanılan bir zehir yok ise:

TGönderilen numuneler 5-6 kısma bölünür.

TBunlardan bir tanesi ŞAHİT olarak alı konur.

Tİlkel muayene (renk, koku, pH vb.)

TUçucu zehirler

TUçucu olmayan zehirler

TDiyaliz veya iyon değiştirici reçine ile ayrılabilen zehirler

TÖzel ayırma teknikleri gerektiren zehirler

TMineral maddeler açısından değerlendirilir.

Marazi madde Alma ve Gönderme

ªKadavranın kokuşması çoğu zehirin tespiti için kullanılacak metodu engellemez ancak örneklere katılacak prezevatif maddeler bazı zehirlerin tespitini engelleyebilir.

ªÖrnekler mümkün olduğunca herhangi bir madde katılmadan gönderilmelidir.

En sık tercih edilen koruyucu maddeler:

üSoğuk zincir

ü% 96 Etil alkol        Etil alkol, Metil alkol, CO, Cn,Fenol HARİÇ

ü% 4 Formaldehit

üCn→% 1.4’lük süblime çözeltisi

üKanda mHb→ Fosfat tampon (pH 6.6)

üKullanılan koruyucu madde tutanak da belirtilmelidir.

ÄAnaliz için alınan numuneler (doku, organ, içerik):

ÄAyrı ayrı kaplara konularak ağızları kapatılır.

ÄEtiketlenir

ÄMühürlenir

ÄDurum Raporu

ÄZehirlenmenin özgeçmişi

ÄBitki florası

ÄSanayi tesisleri

ÄHayvana uygulanan ilaçlar

ÄOtopsi bulguları

ÄZehirlenmenin tipi

ÄÖlen hayvan sayısı

ÄSağaltım için yapılan uygulamalar

ÄAdli bir durum var ise tutanak eklenir

ÄSoğuk zincirde gönderilir

à        Marazi madde almak için kullanılacak kaplar:

§  Önce iyice yıkanmalı

§  Sonra, H₂SO₄+bikromat çözeltisinden geçirilmelidir

5 gr Potasyum bikromat+5 ml su+ ad 100 ml H₂SO₄

§  Doku, organ, tükürük, mide-barsak içeriği→250 gr

§  Kan, serum→50-100 ml

ZEHİRLENMELERDE SAĞALTIM

Temel sağaltım stratejisi dört alt başlıkta incelenir

TAbsorbsiyonun engellenmesi

TSistemik antidot uygulaması

TAtılımın hızlandırılması

TFizyolojik fonksiyonların sürekliliğinin sağlanması

ABSORBSİYONUN ENGELLENMESİ

ÄDeriye bulaşmalarda bol su ile yıkama,

ÄKusabilen canlılarda kusturma,

ÄApomorfin, İpeka, CuSO₄, ZnSO₄, Tuz,

ÄMidenin yıkanması,

ÄTutucu maddeler (universal antidot),

ÄSürgütler,

ÄTuzlu sürgütler: OFİ

ÄYağlı sürgütler: Suda çözünen maddeler ile oluşan zehirlenmelerde.

SİSTEMİK ANTİDOT UYGULAMASI

Çözünmeyen bileşiklerin oluşturulması amaçlanır.

ATILIMIN HIZLANDIRILMASI

Böbreklerden itrah arttırılmaya çalışılır.

FİZYOLOJİK FONKSİYONLARIN SÜREKLİLİĞİNİN SAĞLANMASI

Özel Antidotlar

Sistemik antidotların başlıca etki şekilleri

§  Zehirli madde ile birleşip etkisiz hale getirmek:

• Arsenik→Dimerkaprol
• Kurşun→Ca-Na₂-EDTA

§  Zehirli maddelerin zehirsiz metabolitlere dönüştürülmesinin hızlandırılması:

o   Siyanürün tiyosiyanata dönüştürülmesi

o   Önemli reseptörler için zehirle yarışmaya girmek:

o   Varfarin→Vit.K

o   Zehirin etkisine aracılık eden reseptörleri bloke etmek:

o   AkE→Atropin

ANTİDOTLAR

o   Fizyolojik antidotlar

o   Farmakolojik antidotlar

o   Kimyasal antidotlar

1. FİZYOLOJİK ANTİDOTLAR

§  Farklı reseptörleri etkileyerek zıt yönde etki oluştururlar.

ØÇırpınma yapıcı maddeler (Striknin, Klorlu hidrokarbonlar)→Diazepam, ksilazin, barbitüratlar.

ØDamar daraltıcılar→Nitrit, papaverin vb vazodilatörler.

2. FARMAKOLOJİK ANTİDOTLAR

ØZehirin etkilediği reseptöre karşı yarışarak etkinin önlenmesini sağlarlar (Aynı reseptöre karşı kompetisyon).

ØAkE etkinliğini önleyen ve muskarinik maddeler→ATROPİN

ØSempatomimetik vazodilatörler (efedrin, fenilefrin)→a-adrenerjik blokörler (fentolamin).

3. KİMYASAL ANTİDOTLAR

TZehirli maddeyi, zehirsiz hale çevirirler.

TZehirli metabolite dönüştürülmesini önlerler.

TSonuçta oluşan maddenin atılımını çoğaltırlar.

TMetil alkol→Antidotu etil alkol’dür.

T(alkol/aldehit dehidrojenazın afinitesi etil alkole daha yüksektir, böylece metil alkolün formaldehit ve formik aside dönüşümü yavaşlar.

Bazı Antidotlar, Zehirin Biyotransformasyonunu Hızlandırır

Siyanür+tiyosiyanat    ^Rodanaz     tiyosiyanat (zehirsizdir)

ÄNa-tiyosülfat reaksiyonu hızlandırır.

ÄArsenik/Civa→Dimerkaprol

ÄPb, Hg, Cr, Fe→Ca,Na₂-EDTA

Atılımın Hızlandırılması

Kendisi veya metabolitleri idrar ile atılan maddeler için:

Tİdrar pH’sının değiştirilmesi ve zorunlu diüresiz

TÖzellikle zayıf bazik (pKa 7-10.5)

                  zayıf asidik (pKa 3-7) ilaçlar için:

TAsitleştiriciler: Amonyum klorür, askorbik asit, metiyonin, su.

TAlkalileştiriciler: NaHCO₃, Na-laktat.

TDiüretik: Furosemid.

Zehirlenmelerin Sağaltımında Kullanılan Başlıca Antidotlar

 

°Analeptikler:

°Kafein

°Niketamid

°Doksapram

 

°Adsorbanlar:

°Aktif kömür

°Üniversal antidot

°Kaolin

 

³Antasidler:

³MgO

³MgOH

_³ CaCO₃

³Kireç Suyu

 

³Antihistaminikler:

³Difenhidramin

³Dimenhidrinat

³Antazolin

 

Ø Hipnotik-Sedatif İlaçlar:

ØDiazepam

ØFenobarbital

ØGuaifenezin

ØKsilazin

 

Ø Glukokortikoidler:

ØKortizon asetat

ØPrednizon ve Prednizolon

ØDeksametazon

 

ü Diüretikler:

üFurosemid

 

ü Emetikler:

üApomorfin

_ü  CuSO₄

_ü  ZnSO₄

üNaCl

üİpeka

üKsilazin

 

²Narkotik Antagonistler:

²Nalokson

²Nalorfin

²Diprenorfin

²Levallorfan

 

²Parasempatomimetikler:

²Neostigmin

²Fizostigmin

²Pilokarpin

 

±Parasempetolitikler:

±Atropin

 

±Sempatolitikler:

±Adrenalin

±Efedrin

 

±Sindirim Kanalında Kimyasal Çöktürücüler:

_± KMnO₄

±İyot

±Tannik asit

 

 

ÄSistemik Alkalileştiriciler

_Ä NaHCO₃

ÄRinger çözeltisi

ÄTrometamin

 

ÄSistemik Asitleştriciler:

ÄAmonyum Klorür

ÄFizyolojik tuzlu su

 

JDiyaretikler/Sürgütler:

_J  NaSO₄

_J  MgSO₄

JHint yağı

JSıvı parafin

 

JAntidiaretikler

JBizmut tuzları

JDifenoksilat

 

û Antispazmolitikler

û Meperidin

û Metantelin

 

û Diğer İlaçlar

û Askorbik asit

û Digoksin

û Dimerkaprol

û Ca-Na₂ EDTA

û Kalsiyum glukonat

û Vit K

û Sodyum Nitrit-Sodyum tiyosulfat

C. Canlı ile İlgili Faktörler

l  Tür

Ä  DDT böcek kutikulasından emilir ancak memelilerde deriden ve GİS’ten emilmez.

Ä  Zehirler tek midelilerde daha çabuk emilir.

Ä  Ancak metalik zehirler ruminantlarda daha toksiktir.

Ä  Tavşanlar oral olarak alınan atropine dayanıklıdır (KC’de atropinaz bulunur).

Ä  At ve ratlar eğrelti otuna daha duyarlıdırlar.

Ä  Eğrelti otunda bulunan tiaminaz, tiamini yıkımlar.

Ä  Sığırlar tiamini GİS’de sentezlerler ancak atların eksojen alması gerekir.

 

b.Yaş

Çok genç ve yaşlılar toksikasyonlara daha duyarlıdır.

Letal sentez/ön-ilaç durumu var ise durum tersine döner.

PAH (Polisiklik Aromatik Hidrokarbonlar) ve metoksifluranda olduğu gibi.

b.Vücut Ağırlığı

ØMadde dağılım göstereceğinden kilolu canlılarda etki yerindeki düzey azalır.

ØYağlı hayvanlarda DDT daha az toksiktir.

c.Cinsiyet

Erkeklik hormonları mikrozomal enzim etkinliğini (indüksiyon)/sentezini arttırırken, dişilik hormonları azaltır.

Ana madde/letal sentez

Dişilerde yağ oranının yüksekliği toksikasyon derecesini etkiler.

Gebelik ilerledikçe;

Plazma proteinlerinin düzeyi azalır.

Fötal dolaşım, dağılım hacmini genişletir/arttırır.

d.Kalıtım

e.Hastalık/Sağlık Durumu

Absorbsiyon, Biyotransformasyon ve Atılım organlarındaki fonksiyonlar etkilenir.

Özellikle karaciğer, böbrek

Nefrozda; albümin kaybı oluşur.

Hipertiroidizm’de kalpte Beta reseptör sayısı artar.

f.Beslenme

Enerji ve proteince yetersiz beslenme

Yağlı besinler (DDT, OCİ)